›

Тератогенез. Тератогенные факторы

1.Действие тератогенных факторов имеет дозозависимый характер. Чувствительность к разным тератогенным факторам в течение внутриутробного развития может меняться. 2.Для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия.


Тератогенные факторы включают лекарственные средства, наркотики и многие другие вещества. Выделяют следующие особенности влияния тератогенных факторов. Выделяют следующие периоды внутриутробного развития человека. Пороки развития для этого периода не характерны. Под влиянием факторов внешней среды происходит торможение роста и гибель клеток плода, что в дальнейшем проявляется недоразвитием или функциональной незрелостью органов.

Периоды, в которых чувствительность к тератогенным фактором была повышена, он назвал «критическими»

Исследования показали, что в течение беременности каждая женщина принимает в среднем 3,8 наименования каких-либо лекарственных средств. Максимальная чувствительность к тератогенным факторам у эмбриона человека приходится на 18-60-е сутки развития, то есть период интенсивной клеточно-тканевой дифференциации и органогенеза.

Категория А - препараты с невыявленным тератогенным действием ни в клинике, ни в эксперименте. Категория D - препараты, оказывающие тератогенное действие, но необходимость их применения превышает потенциальный риск поражения плода. Эти препараты назначают по жизненным показаниям.

Факторы, которые могут привести к нарушению развития плода и его органов, называют тератогенными. К сожалению, этот перечень веществ определяется в атмосфере города и на многих рабочих местах предприятий. 10-20 % беременных в США употребляют наркотики. Кроме того, беременные в быту и на работе нередко контактируют с разными вредными веществами. Генетический риск оценивают с учетом следующих факторов.

Генетические факторы. Тератология - это наука, занимающаяся изучением причин происхождения, механизмов формирования и проявления врожденных пороков развития. Тератогенез — это возникновение пороков развития у плода под влиянием тератогенных факторов (радиация, химические, лекарственные вещества, инфекции).

Влияние некоторых тератогенных факторов, например, лекарственных препаратов, можно предсказать экспериментально. Для других факторов такие исследования в отношении человека в принципе невозможны, хотя и не исключены, правда в таком случае исследования проводят уже пост фактум. В 1921 года Ц.Стоккард предложил различать такие критические периоды и в развитиии животных.

Внешние факторы, к которым организм (или отдельный орган) весьма чувствителен в определенные периоды, могут существенным образом влиять на его развитие. Согласно современным представлениям, внешние факторы-тератогены, действующие в периоды раннего эмбрионального развития, приводят либо к гибели зародыша, либо к аномалиям его строения. Формулировка, может быть, излишне категоричная и односторонняя, но, безусловно, первые два месяца являются важнейшими в развитии эмбриона человека.

Более того, крайне важным является и период, предшествующий «двум хорошим месяцам»: от того, в каких условиях созревают половые клетки, будет зависеть очень многое. Более подробно это рассмотрено в связи с действием одного из самых доступных и добровольно используемых тератогенов - алкоголя. Белки хрусталика начнут синтезироваться только там и только тогда, где и когда в этом возникнет необходимость (хотя гены этих белков есть в каждой клетке организма).

Тератогенным считается такое влияние, которое приводит к пороку развития эмбриона или плода, развивавшегося до этого нормально

Критические периоды в таком случае не будут совпадать по времени. Судя по всему именно с этим связано проявление эмбриотоксического действия (гибели зародыша). Известны варианты, когда альтерирующие факторы вызывали различные уродства на той стадии развития, когда наблюдалось воздействие данного тератогена. Предполагается, что пути эти определяются природой воздействующего фактора.

Причем различные факторы, действующие в одном и том же периоде, могут вызывать сходные отклонения. У разных биологических видов дозозависимость тератогенного действия может различаться. В это время, когда зародыш наиболее чувствителен к тератогенным факторам, формируются грубые пороки развития.

Тератогенез – возникновение уродств в результате наследст­венных изменений, вызванных повреждающими факторами в период внутриутробного развития. Действие тератогенных факторов (тератогенов) особенно опасно в критические периоды индивиду­ального развития (периоды включения и переключения генов и из­менения обмена веществ). С момента оплодотворения и до рожде­ния ребенка его формирующийся организм проходит через ряд таких периодов (самооплодотворение, имплантация, плацентация, органогенез, отдельные временные отрезки плодного периода).

Тератогенные факторы могут быть эндогенными и экзогенными.

Эндогенные тератогены связаны с изменениями обмена веществ у матери, "перезреванием" половых клеток, возрастом родителей, т.е. с неполноценным гормональным статусом, различными заболева­ниями матери (инфекции, травмы – психические и физические, болезни сердца, легких, эндокринных желез, органов половой сфе­ры, токсикозы беременности).

Экзогенные тератогены (как и все мутагены) могут иметь физическую, химическую и биологическую

природу. Из физических факторов особенно опасно облучение в первые 6 недель внутриутробного развития. Существенное значе­ние может иметь механическое давление на плод. Тератогенное действие доказано для ряда лекарственных препаратов (талидомид, антибиотики ряда тетрациклина), алкоголя, веществ табачного ды­ма, наркотиков химических веществ – бензола 1 , фенола 2 , формалина 3 , бензина, солей тяжелых металлов (свинец, ртуть, мышьяк, хром, кадмий). Из биологических мутагенов тератогенным дейст­вием обладают вирусы (оспы, гриппа, краснухи, ветрянки, кори, паротита и др.), токсические продукты простейших (например, ма­лярийного плазмодия, токсоплазмы 4), бледной спирохеты – возбу­дителя сифилиса, туберкулезной палочки.

Последствия воздействия тератогенных факторов не столько за­висят от природы фактора, сколько от периода беременности, на ко­торый пришлось их действие (сходные нарушения могут быть вы­званы разными факторами).

Воздействие тератогенных факторов способно вызвать формиро­вание больших пороков развития, приводящих обычно к самопроиз­вольным выкидышам, если фактор действовал до начала органоге­неза. При этом нарушается процесс закладки органов, дифференцировки. Малые пороки развития возникают при действии тератогенов в период закладки органов, в начале плодного периода. Внутриутробные инфекции часто вызывают фор­мирование таких пороков, как аномалии лицевого скелета, нару­шенный прикус, деформация ушных раковин, высокого нёба. Фун­кциональные нарушения могут стать результатом влияния тератогенов в плодный период. Ребенок может родиться здоровым, но че­рез некоторое время появятся симптомы поражения нервной систе­мы (косоглазие, асимметрия лица, расстройства глотания и др.) или других органов и систем (помутнение хрусталика, пороки сердца, почек, надпочечников 5 , кишечника, скрытые аномалии скелета, тромбозы сосудов). Такие тератогенные нарушения особенно ха­рактерны для детей, перенесших внутриутробную инфекцию. В лю­бой из периодов внутриутробного развития, начиная с гаструляции, могут быть спровоцированы отставания в росте и развитии.

Следовательно, в основе явлений канцерогенеза и тератогенеза, в конечном счете, лежат мутации.

Тератогенез - возникновение пороков развития под влиянием факторов внешней среды (тератогенных факторов) или в результате наследственных болезней.

Известно, что распространенность самопроизвольных абортов составляет 15-20% общего числа беременностей, 3-5% новорожденных имеют пороки развития, еще у 15% детей пороки развития выявляют в возрасте 5-10 лет.

Тератогенные факторы включают лекарственные средства, наркотики и многие другие вещества.

Выделяют следующие особенности влияния тератогенных факторов.

  1. Действие тератогенных факторов имеет дозозависимый характер. У разных биологических видов дозозависимость тератогенного действия может различаться.
  2. Для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия. Обычно она на 1-3 порядка ниже летальной.
  3. Различия тератогенного действия у различных биологических видов, а также у разных представителей одного и того же вида связаны с особенностями всасывания, метаболизма, способности вещества распространяться в организме и проникать через плаценту.
  4. Чувствительность к разным тератогенным факторам в течение внутриутробного развития может меняться. Выделяют следующие периоды внутриутробного развития человека.
  • Начальный период внутриутробного развития длится с момента оплодотворения до имплантации бластоцисты. Бластоциста представляет собой скопление клеток - бластомеров. Отличительная черта начального периода - большие компенсаторно-приспособительные возможности развивающегося зародыша. При повреждении большого числа клеток зародыш погибает, а при повреждении отдельных бластомеров - дальнейший цикл развития не нарушается (принцип "все или ничего").
  • Второй период внутриутробного развития - эмбриональный (18-60-е сутки после оплодотворения). В это время, когда зародыш наиболее чувствителен к тератогенным факторам, формируются грубые пороки развития. После 36-х суток внутриутробного развития грубые пороки развития (за исключением пороков твердого неба, мочевых путей и половых органов) формируются редко.
  • Третий период - плодный. Пороки развития для этого периода не характерны. Под влиянием факторов внешней среды происходит торможение роста и гибель клеток плода, что в дальнейшем проявляется недоразвитием или функциональной незрелостью органов.
  • В случаях, когда тератогенное действие оказывают возбудители инфекций, пороговую дозу и дозозависимый характер действия тератогенного фактора оценить не удается.

    • Тератогенные факторы распространены достаточно широко. Исследования показали, что в течение беременности каждая женщина принимает в среднем 3,8 наименования каких-либо лекарственных средств. 10-20 % беременных в США употребляют наркотики. Кроме того, беременные в быту и на работе нередко контактируют с разными вредными веществами.

    Тератогенным считается химический, физический или биологический фактор, отвечающий следующим критериям.

    1. Доказана связь между действием фактора и формированием порока развития.
    2. Эпидемиологические данные подтверждают эту связь.
    3. Действие повреждающего фактора совпадает с критическим периодами внутриутробного развития.
    4. При редком воздействии повреждающего фактора характерные пороки развития формируются редко.

    Основные группы тератогенных факторов.

    1. Лекарственные средства и химические вещества.
    2. Ионизирующее излучение.
    3. Инфекции.
    4. Метаболические нарушения и вредные привычки у беременной.

    Основные тератогенные факторы

    Инфекции

    • Цитомегаловирусная инфекция
    • Герпес (вирусы простого герпеса типа 1 и 2)
    • Инфекционная эритема (парвовирусная инфекция)
    • Краснуха
    • Сифилис
    • Токсоплазмоз
    • Венесуэльский лошадиный энцефалит
    • Инфекции, вызванные вирусом varicella-zoster

    Ионизирующее излучение

    • Радиоактивные осадки
    • Лечение радиоактивным йодом
    • Лучевая терапия

    Метаболические нарушения и вредные привычки у беременной

    • Алкоголизм
    • Кокаинизм
    • Вдыхание толуола
    • Курение
    • Эндемический зоб
    • Дефицит фолиевой кислоты
    • Длительная гипертермия
    • Фенилкетонурия
    • Андрогенсекретирующие опухоли
    • Декомпенсированный сахарный диабет
    • Лекарственные средства
    • Метотрексат
    • Андрогены
    • Бусульфан
    • Каптоприл
    • Варфарин
    • Циклофосфамид
    • Диэтилстильбэстрол
    • Фенитоин
    • Эналаприл
    • Этретинат
    • Йодиды
    • Лития карбонат
    • Тиамазол
    • Пеницилламин
    • Изотретиноин
    • Тетрациклины
    • Талидомид
    • Триметадион
    • Вальпроевая кислота

    Другие факторы

    • Производные хлордифенила
    • Ртуть

    Проблема фармакотерапии во время беременности чрезвычайно сложна и многокомпонентна. Она включает вопросы изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств (ЛС) в различные периоды гестационного процесса, особенностей их влияния на материнский организм, проникновения ЛС к эмбриону и плоду, лечебного и токсического действия ЛС на плод, роли плаценты в метаболизме и транспорте ЛС, влияния, в т.ч. побочного, на течение беременности и родов, а также многие другие. Среди всех этих многочисленных вопросов наиболее острым всегда был и остается вопрос отрицательного действия ЛС на плод.

    При назначении медикаментов беременной женщине абсолютным становится значение принципа «Nonnocere». Если отрицательное (побочное, нежелательное) действие ЛС во всех областях медицины почти всегда имеет обратимый характер, устранимо при отмене или даже снижении дозы, то в акушерстве оно может оказаться фатальным: ребенок,родившийся с медикаментозно обусловленным нарушением внутриутробного развития, будет страдать от него в течение всей жизни. При этом речь идет не только о грубых анатомических (морфологических) дефектах, выявляемых сразу после рождения и чаще всего ивалидизирующих человека, но и о функционально-метаболических нарушениях, психических поведнческих отклонениях, которые могут проявиться в любом периоде постнатального онтогенеза.

    В «Терапевтическом справочнике Вашингтонского университета» (1998), книге, выдержавшей 28 переизданий и ставшей одним из самых популярных медицинских руководств для практикующих врачей, так определен принципиальный подход к применению лекарств во время беременности:

    « Если это не диктуется крайней необходимостью, следует избегать назначения любых медикаментов в первом триместре беременности и, по возможности, во время второй половины менструального цикла у женщин с сохраненной детородной функцией. На протяжении всей беременности нужно ипользовать минимум лекарственных средств».

    Тератогенное (от греч. teras– урод,teratos– уродство) действие (ТД) лекарств – это способность их нарушать эмбриональный морфогенез, приводя к возникновению пороков развития плода. Обычно под ТД подразумевают влияние ЛС или других ксенобиотиков непосредственно во время беременности. Между тем, причиной тератогенеза (кстати, наиболее частой) могут быть мутации в половых клетках родителей или даже более отдаленных предков, вызванные теми же лекарствами. Таким образом, ТД в этом случае оказывается опосредованным (через мутации) и предшествующим (осуществляется до наступления беременности).

    Пренатальный онтогенез после оплодотворения яйцеклетки разделяют на периоды бластогенеза, эмбриогенеза и фетогенеза. Соответственно, патология, возникающая в эти периоды, называется бластопатией, эмбриопатией и фетопатией.

    С 16-17-го дня после оплодотворения начинается собственно эмбриональный период, во время которого происходит интенсивный органогенез, а чувствительность к ТД медикаментов наиболее высокая. Различные системы и органы формируются в различные сроки, но к 56-му дню внутриутробного развития (полные 10 недель беременности) у эмбриона уже окончательно сформированы почти все основные органы, и он становится плодом. После этого срока продолжается формирование (гистогенез) и созревание лишь центральной нервной системы, органов чувств и половых органов. Приведенные сроки органогенеза имеют принципиально важное значение, поскольку в зависимости от времени действия повреждающего фактора зависит, в каком органе или системе возникнет порок развития. Наиболее грубые тяжелые уродства возникают до 36 суток внутриутробного развития. От 36 до 56 суток еще возможно формирование пороков твердого неба, мочевых путей и половых органов. Развитие истинного дисморфогенеза, т.е. развитие больших анатомических врожденных пороков в более поздние сроки беременности маловероятно.

    Токсическое воздействие ЛС во время наиболее длительного, продолжающегося до конца беременности фетального (плодового) периода может вызвать замедление роста плода, а также морфо-функциональные нарушения отдельных клеточных систем, но не образование специфических пороков развития. Вместе с тем, полностью исключить их нельзя, т.к. развитие органов слуха и зрения, половых органов, особенно женских, занимает значительную часть фетального периода, а нервной системы – весь период до рождения (и продолжается, кстати, в детском возрасте). Именно поэтому ЛС, влияющие на эти органы и системы, потенциально опасны и после 10 недель беременности.

    Механизмы тератогенного действия лекарств изучены недостаточно. Тератогены различной природы по-видимому действуют по-разному, нарушая каждый определенные молекулярно-клеточные звенья процесса эмбриогенеза. Вместе с тем, поскольку в период эмбриогенеза чрезвычайно интенсивно происходит синтез нуклеиновых кислот, белков и липидов, все препараты, ингибирующие биосинтетические процессы, способны вызывать дисморфогенез. Так действует, например, широко известный антибиотик актиномицин D(в клинике не применяется, используется во многих экспериментальных моделях), молекула которого, встраиваясь между цепями нуклеотидов ДНК, препятствует синтезу информационной РНК и таким образом подавляет синтез белка.

    ТД может осуществляться путем влияния на проницаемость лизосомальных мембран и активность лизосомальных ферментов, что в конечном счете приводит к активизации процессов детерминированной гибели клеток – апоптозу или, напротив, к блокированию последнего. Предполагается, что по этому механизму в период эмбриогенеза могут действовать глюкокортикоиды.

    Одним из важнейших постулатов тератологии до настоящего времени остается утверждение: для возникновения того или иного порока развития основное значение имеет период эмбриогенеза (срок беременности), во время которого действует повреждающий агент – ЛС. Причем, это значение существенно больше, чем значение специфической природы действующего агента. Исходя из этих достаточно подтвержденных экспериментальными и клиническими данными представлений, сформировалась концепция о критических периодах, основной особенностью которых является высокая чувствительность эмбриона к действию повреждающих факторов, в том числе тератогенных ЛС. У развивающегося зародыша человека это 15-56 суток внутриутробного развития (4-10 недель беременности), причем в пределах этого периода наиболее опасен в плане возможности тяжелых и даже несовместимых с жизнью аномалий промежуток от 17 до 36 суток. В таблице проиллюстрирована зависимость характера возникающего порока от срока действия повреждающего фактора.

    Характер дисморфогенеза плода человека в зависимости от сроков действия повреждающих факторов. (по B . Krauer et al ., 1984)

    Срок от момента Аномалия развития

    Оплодотворения(дни)

    24 Анэнцефалия

    28 Менингоцеле

    27-40 Укорочение конечностей

    30 Атрезия пищевода, трахеопищеводный свищ

    30 Атрезия желчного пузыря

    34 Транспозиция крупных сосудов

    36 Расщепление верхней губы

    42 Диафрагмальная грыжа

    42 Дефект межжелудочковой перегородки

    49-56 Атрезия 12-перстной кишки

    Роль собственно лекарства, его химической структуры в возникновении специфического порока развития устанавливается довольно сложно.

    Значение характера ряда ЛС для их тератогенности доказывает и существование специфических медикаментозно обусловленных фетальных синдромов. Наиболее известными среди них являются варфариновый, гидантоиновый и триметадиновый, но достаточно типичные повреждения плода вызывают также вальпроевая кислота, тетрациклин, андрогены, несколько менее клинические четкие – аналоги витамина А, разные цитостатики (миелосан, циклофосфамид, метотрексат, аминоптерин), пеницилламин, лития карбонат,ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

    Помимо дозы, характера ЛС и срока его применения, важным фактором, определяющим ТД, является наследственная предрасположенность или видовые и индивидуальные генетические особенности. Мощнейший человеческий тератоген талидомид обладает слабым ТД у крыс, собак и практически не действует на хомячков. Напротив, нетератогенная для человека ацетилсалициловая кислота вызывает врожденные уродства у мышей и других лабораторных животных.

    В 1980 году Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FoodandDrugAdministration–FDA) было введено распределение ЛС на категории в зависимости от степени риска и уровня неблагоприятного влияния на плод, в первую очередь тератогенного.

    КАТЕГОРИЯ А. На основании исследований на животных и полноценных контролируемых клинических испытаний установлено, что ЛС безвредно для плода как в Iтриместре, так и в более поздние сроки беременности. Пример – хлорид калия.

    КАТЕГОРИЯ С. У животных установлено тератогенное или другое неблагоприятное (токсическое) влияние на плод, контролируемые клинические испытания не завершены или не проводились. Польза применения может превышать риск. Пример – изониазид.

    КАТЕГОРИЯ D. Тератогенное или другое неблагоприятное действие на плод человека установлено. Применение во время беременности определенно связано с риском, который, однако, может быть ниже, чем ожидаемая польза. Больная должна быть проинформирована о возможных последствиях. Примеры – диазепам, фенобарбитал.

    КАТЕГОРИЯ Х. Тератогенное действие доказано в эксперименте и в клинике. Риск применения во время беременности безусловно превышает возможную пользу. ЛС категорически противопоказано беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Примеры – аминоптерин, изотретиноин.

    Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные во время беременности (категория Х)

    Аминоптерин* Множественные аномалии, постнатальная задержка развития

    плода, аномалии черепно-лицевого отдела, смерть плода.

    Андрогены* Маскулинизация плода женского пола, укорочение конечнос-

    тей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты сердечно-сосудис-

    той системы.

    Диэтилстильбэстрол* Аденокарцинома влагалища, патология шейки матки, патология

    пениса и яичек.

    Стрептомицин** Глухота.

    Дисульфирам** Спонтанные аборты, расщепление конечностей, косолапость.

    Эрготамин** Спонтанные аборты, симптомы раздражения ЦНС

    Эстрогены** Врожденные пороки сердца, феминизация плода мужского

    пола, аномалии сосудов.

    Ингаляционные Спонтанные аборты, пороки развития.

    анестетики**.

    Иодиды, йод 131 Зоб, гипотиреоз, кретинизм.

    Прогестины Маскулинизация плода женского пола, увеличение клитора,

    (19-норстероиды) пояснично-крестцовое сращение.

    Хинин** Задержка психического развития, ототоксичность, врожденная

    глаукома, аномалии мочеполовой системы, смерть плода.

    Талидомид * Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и желудочно-

    кишечного тракта.

    Триметадион* Характерное лицо (V-образные брови и низко посаженные

    глаза), задержка психического развития, аномалии сердца, глаз

    Ретиноиды Аномалии конечностей, лицевого отдела черепа, пороки сердца,

    (изотретиноин*, ЦНС (гидроцефалия, глухота), мочеполовой системы, недораз-

    этретинат*) витие ушных раковин. Отставание умственного развития

    Примечания: * - Тератоген ** - -Вероятный тератоген.

    1.При составлении данной таблицы и следующей использовано более десяти источников,

    которые представлены в списке литературы. В случаях, когда в различных источниках

    стрептомицин в одних случаях причислен к категории D, а в других – Х, нами он включен

    2.Если указана группа препаратов, считается, что данное побочное действие присуще всем

    представителям, если дополнительно в скобках указаны конкретные ЛС, значит для других

    представителей группы такое действие не характерно или не установлено.

    Лекарственные средства, применение которых во время беременности связано с высоким риском (категория D )

    Лекарства Последствия для плода

    Антибиотики

    Тетрациклины* Дисколорация зубов (коричневая окраска), гипоплазия

    зубной эмали, нарушение роста костей.

    Аминогликозиды Врожденная глухота, нефротоксический эффект

    (амикацин,канамицин,

    нетилмицин,тобрамицин)

    Гризеофульвин При применении вIтриместре сиамские близнецы(очень

    Фторхинолоны Артропатии

    Хлорамфеникол Агранулоцитоз, грей-синдром в неонатальном периоде

    (левомицетин)

    Нитрофурантоин Гемолиз, желтая окраска зубов, гипербилирубинемия в неона-

    тальном периоде (более опасен в конце беременности)

    Антидепрессанты

    Лития карбонат* Врожденные пороки сердца(1:150), особенно часто аномалия

    Эбштейна, аритмии сердца, зоб, угнетение ЦНС, гипотензия,

    неонатальный цианоз.

    Трициклические Нарушения со стороны органов дыхания, тахикардия, задерж-

    ка мочи, дистресс-синдром новорожденного

    Ингибиторы МАО Замедление развития плода и новорожденного, нарушения

    поведенческих реакций.

    Кумариновые Варфариновая (кумариновая) эмбриопатия

    производные*

    Индометацин Преждевременное закрытие артериального протока, легочная

    гипертензия, при длительном применении – замедление

    роста, нарушение сердечно-легочной адаптации(более опасен

    в IIIтриместре беременности)

    Противосудорожные

    средства.

    Фенитоин* (дифенин) Гидантоиновый фетальный синдром

    Вальпроевая кислота* Расщепление позвоночника, расщепление неба, нередко

    дополнительные малые аномалии – гемангиомы паховая гры-

    жа, расхождение прямых мышц живота, телеангиэктазии,

    гипертелоризм, деформация ушных раковин, замедленное

    развитие

    Фенобарбитал Угнетение ЦНС, понижение слуха, анемия, тремор, синдром

    отмены, гипертензия

    Ингибиторы АПФ** Маловодие, гипотрофия плода, контрактуры конечностей,

    деформация лицевого черепа, гипоплазия легких, иногда ан-

    тенатальная гибель плода(более опасны во второй половине

    беременности)

    Резерпин Гиперемия слизистой носа, гипотермия, брадикардия, угне-

    тение ЦНС, летаргия

    Хлорохин Понижение слуха

    Противоопухолевые Множественные уродства развития, замершая беременность,

    средства* задержка внутриутробного роста плода

    Антитиреоидные Зоб,изъязвление срединного отдела волосистой части головы

    средства(тиамазол*)

    Производные сульфонил- Часто различные пороки развития(не доказано), гипогли-

    мочевины** кемия, гипербилирубинемия в неонатальном периоде

    Производные Депрессия, сонливость в неонатальном периоде(вследствие

    Бензодиазепина очень медленной элиминации).Редко – пороки развития,

    (диазепам, хлозепид) напоминающие алкогольный фетальный синдром, врожден-

    ные пороки сердца и сосудов(не доказано)

    Витамин А в дозе> Пороки сердца и сосудов, дисморфизм ушных раковин и др.

    10 тыс МЕ\сут* (подобно ретиноидам)

    Витамин Dв большой дозе Кальцификация органов

    Пеницилламин** Вероятны дефекты развития соединительной ткани – задерж-

    ка развития, патология кожи, врикозное расширение вен,

    ломкость венозных сосудов, грыжи

    Примечания: * - Тератоген; ** - Вероятный тератоген

    Радиация и пороки развития

    9-ти недельный эмбрион при внематочной беременности

    Данные о действии ионизирующих излучений на эмбрион и плод человека получены в результате изучения последствий лучевой терапии (при облучении области живота беременных женщин) и исследований детей, подвергшихся внутриутробному облучению в Хиросиме и Нагасаки. Общий вывод этих наблюдений однозначен - радиочувствительность плода высокая, и она тем выше, чем плод моложе.

    У выживших детей повреждающее действие радиации проявляется в виде различных уродств, задержки физического и умственного развития или их сочетаний. Наиболее частые уродства - микроцефалия , гидроцефалия , аномалии развития сердца.

    Пороки развития и уродства, возникающие вследствие облучения in utero, объединяются термином тератогенные эффекты.

    С одной стороны, их можно рассматривать как стохастические эффекты , имея в виду вероятностный характер их проявления и зависимости от стадии эмбриогенеза, на которой произошло облучение. Однако, правильнее их отнести к разновидности соматических эффектов, так как они возникают у ребенка в результате его непосредственного облучения в состоянии эмбриона или плода. Во всяком случае тератогенные эффекты не следует смешивать с наследственными эффектами, возникающими в потомстве облученных родителей, не подвергавшемся непосредственному радиационному воздействию.

    Связь тератогенного эффекта и срока гестации

    Период наибольшей радиочувствительности эмбриона человека сильно растянут во времени. Он начинается, вероятно, с зачатия и кончается приблизительно через 38 суток после имплантации; в этот период развития у эмбриона человека начинают формироваться зачатки всех органов посредством быстрой дифференцировки из клеток первичных типов. Подобные превращения у эмбриона человека в период между 18-ми и 38-ми сутками происходят в каждой из тканей. Так как переход любой клетки из эмбрионального состояния в состояние зрелости - наиболее радиочувствительный период ее формирования и жизни (независимо от того, является она нейро-, мио-, остео- или эритробластом и др.), все ткани в это время оказываются высоко радиочувствительными.

    Мозаичность процесса дифференцировки эмбриона и связанное с этим процессом изменение числа наиболее радиочувствительных клеток определяют степень радиочувствительности той или иной системы или органа и вероятность появления специфической аномалии в каждый момент времени. Поэтому фракционированное облучение плода приводит к более тяжелым повреждениям, так как воздействие захватывает разнообразные типы зародышевых клеток и их различное распределение, что вызывает повреждение большого количества зачатков органов, находящихся в критических стадиях развития. В этот период максимальное поражение может быть спровоцировано очень малыми дозами ионизирующего излучения; для получения аномалий в более поздний период эмбрионального развития требуется воздействие больших доз.

    Приблизительно через 40 суток после зачатия грубые уродства вызвать трудно, а после рождения - невозможно. Однако следует помнить, что в каждый период развития эмбрион и плод человека содержат некоторое количество нейробластов , отличающихся высокой радиочувствительностью, а также отдельные зародышевые клетки, способные аккумулировать действие излучения. Наибольший риск развития умственных расстройств наблюдается при облучении плода в период от 8 до 15 недель после зачатия.

    Эмбрион и плод после облучения

    Организм эмбриона и плода обладает крайне высокой радиочувствительностью . Облучение в этот период даже в незначительных дозах (> 0,1 Гр) вызывает тератогенные эффекты в виде различных пороков развития , задержки умственного развития и уродств. С одной стороны, их можно рассматривать, как стохастические эффекты, имея в виду вероятностный характер их проявления в зависимости от стадии эмбриогенеза , на которой произошло облучение. Однако, правильнее их отнести к разновидности соматических эффектов, так как они возникают у ребёнка в результате его непосредственного облучения в состоянии эмбриона или плода . Во всяком случае тератогенные эффекты не следует смешивать с наследственными эффектами , возникающими в потомстве облученных родителей, которое не подвергалось непосредственному радиационному воздействию.

    Имеющихся прямых данных у человека недостаточно для установления предельно допустимой дозы облучения плода, поэтому приходится прибегать к экстраполяции на человека результатов, полученных в экспериментах на животных. Радиоэмбриологические исследования на разных видах животных проводились очень широко и тщательно. Особенно известны классические работы У. Рассела, Р. Рафа и И. А. Пионтковского.

    Возрастно-специфические реакции на облучение в эмбриогенезе

    Крайне высокая радиочувствительность организма в антенатальном, внутриутробном периоде развития легко объяснима, так как в это время он представляет собой конгломерат из делящихся и дифференцирующихся